百奧知 _【好文推薦】藥物臨牀試驗期間可疑且非預期嚴重不良反應個例安全性報告常見問題分析與思考

【好文推薦】藥物臨牀試驗期間可疑且非預期嚴重不良反應個例安全性報告常見問題分析與思考

發布時間:2021-01-12 阅读:354


2020年 第29卷 第24期

国家药品监督管理局药品审评中心:

裴小靜,崔歡歡,胡洋平,劉文東,崔燦,劉敏,李艷蓉,楊策,王海學

藥物臨牀試驗期間可疑且非預期嚴重不良反應( SUSAR) 個例安全性快速報告制度已在我國建立與實施,對於完善我國臨牀試驗期間藥物警戒制度與技術體系、加強臨牀試驗風險監管具有重要意義。由於該項工作開展時間較短,目前申辦者遞交的SUSAR 個例報告在規範性、完整性、準確性等方面還存在一些問題和欠缺。本文對於基本層面常見問題進行簡要梳理和分析,以供臨牀試驗申辦者及藥物警戒人員作爲進一步完善相關工作的參考。


1  我國臨牀試驗期間SUSAR 個例安全性報告工作進展


爲了配合SUSAR 快速報告在我國的全面推行和實施,藥審中心根據ICH E2A 和E2B,組織制定了我國《藥物臨牀試驗期間安全性數據快速報告標準和程序》並於2018 年4 月27 日對外發布,明確了我國藥物臨牀試驗期間SUSAR 快速報告的目的、範圍、內容、時間與時限、報告途徑與方法、報告責任主體、監管主體等相關要求。

2018 年7 月30 日藥審中心制定發布了《E2B( R2) 安全性消息處理和個例安全性報告技術規範》,明確了我國對於符合E2B( R2) 格式的個例安全性報告數據要求的具體細則。2019 年4 月11日制定發布了《藥物臨牀試驗期間安全性數據快速報告常見問答( 1. 0 版) 》,對於SUSAR 個例安全性報告相關標準和程序在實施中常見的問題進行了統一解釋和說明。2019 年11 月22 日國家藥品監督管理局制定發布了《個例安全性報告E2B( R3) 區域實施指南》,進一步明確了我國對於符合E2B( R3) 格式的個例安全性報告數據要求的具體細則。截至2020 年8 月25 日,藥審中心臨牀試驗期間個例安全性報告電子傳輸接收系統共接收到來自220家國內外藥物研發企業、涉及530 個試驗藥物的臨牀試驗期間SUSAR 個例報告252 008 份,涉及病例97 645 例,其中,中國病例爲7 743 例。以上數據表明,研發企業已經廣泛開展了臨牀試驗期間SUSAR 個例快速報告相關工作,標誌著臨牀試驗期間藥物警戒體系在我國已經初步建立。在此基礎上,藥審中心根據相關工作職責,探索建立了SUSAR 個例安全性報告風險監督管控工作制度。通過持續、動態監測臨牀試驗相關安全性信息及申請人風險管理情況,開展進一步的風險評估,必要時提出風險控制處理意見和建議,以進一步控制藥物臨牀試驗風險,最大限度保護臨牀試驗受試者的安全。綜上所述,SUSAR 個例報告作爲藥物臨牀試驗期間安全性信息監測及風險監管的重要信息來源,在臨牀期間藥物警戒工作中具有重要的意義和作用,是監管機構有效開展臨牀試驗期間風險管控的工作基礎。目前,我國已初步建立了SUSAR 快速報告的制度和工作程序,但是,由於該項工作開展時間較短,尚缺乏足夠的積累和沉澱,因此,目前申辦者遞交的SUSAR 個例報告在規範性、完整性、準確性等方面還存在一些問題和欠缺。

2   SUSAR 個例安全性報告常見問題與分析思考

爲了進一步完善藥物臨牀試驗期間SUSAR 快速報告相關工作,現對於目前SUSAR 個例報告( ICSRs) 中存在的基本層面常見問題進行簡要梳理和分析,以供臨牀試驗申辦者及相關藥物警戒人員作爲進一步完善相關工作的參考。

2-1藥物名稱不準確

1 /元素欄位

2 格式中爲B.4.k.2.1;3 格式中爲G.k. 2.2(藥物信息-主要來源報告的藥物名稱) ,以及D.10.8.r.1(/母的相關既往用藥史-報告的藥物名稱

2/ 存在問題部分

ICSs 的上述元素欄位未使用在中國IND申報審批的藥物名稱,導致遞交的ICSs 無法與中國IND申報審批藥物相對應。常見錯誤如填寫其他代碼、填寫在其他國家申請IND名稱、填寫在其他國家批准上市名稱、填寫不同的翻譯名稱、填寫臨牀試驗方案號等。

3/ 分析思考

监管机构接收SUSAR 快速报告的目的是对于已获得IND許可的藥物臨牀試驗安全性進行監管,因此,申請人報告ICSs 應與IND申報審批的藥物一一對應,監管機構方能結合IND申報審批情況,高效開展後續工作,對於該藥物臨牀試驗過程中風險進行動態評估。如果ICSs 中無IND申報審批的藥物名稱,該SUSAR 报告无法与IND申報審批品種相對應,監管機構將無法開展後續安全評估和風險監管工作。

4/ 建議

對於在多個國家使用不同的藥物名稱申請IND,NDA 和/或在不同的試驗中使用不同的藥物名稱的,可將所有使用的全部藥物名稱匯總羅列於上述欄位下,以方便不同國家的監管機構找到在本國申報審批IND 的藥物名稱,也方便監管機構開展後續相關工作。

2-2未填寫IND受理號

1/ 元素欄位

R3格式中爲G.k.3.1( Authorisation/Application Number)

2/ 存在問題部分

部分申请人发送的ICSs 中未填寫IND受理號,或者填寫的是臨牀試驗批件號等,而非IND受理號。

3/ 分析思考

R3格式中G.k.3.1要求填寫「Authorisation /Application Number”對於臨牀試驗期間的藥物,IND受理號是中國藥監機構在IND申報審批以及臨牀試驗過程中對於試驗藥物身份識別的最重要代碼。因此,我國建議在此欄位中填寫IND受理號。

ICSRs 中填寫明確IND 受理號,有助於中國藥監機構高效將ICSRs 與IND 申報審批藥物進行關聯和對接,並高效開展後續監管機構內部的分工、協作,以及高效進行臨牀試驗期間安全評估及風險監管工作,因此,建議申請人在ICSRs 中填寫、明確IND 受理號。

2-3未按規定時限快速報告

1/ 存在問題部分

未按照SUSAR 快速報告具體規定時限提交初始報告、隨訪報告,延誤報告時間。

2/ 分析思考

死亡/危及生命的SUSAR,應在首次獲知後7 d 內提交報告,並在首次報告後的8 d 內提交隨訪報告。對於非致死或危及生命的SUSAR,應在首次獲知後15 d 內提交報告; 首次報告後,應繼續跟蹤嚴重不良反應,並在獲知新信息或更新信息的15 d 內提交隨訪報告。上述時限規定爲國際通行標準和要求。如果延誤報告時間,不利於監管機構及時開展動態風險監測與管控。另一方面,延誤報告時間也反映了申請人藥物警戒體系與程序中存在管理不到位的問題。根據2020 年新修訂發布的《藥品註冊管理辦法》第三十條,藥物臨牀試驗期間,申辦者未及時處置並報告可疑且非預期嚴重不良反應的,藥品審評中心可以要求申辦者調整藥物臨牀試驗方案、暫停或終止藥物臨牀試驗。風險進行動態評估。如果ICSRs 中無IND申報審批的藥物名稱,該SUSAR 報告無法與IND 申報審批品種相對應,監管機構將無法開展後續安全評估和風險監管工作。

2-4誤將陽性對照藥或安慰劑組的個例報告遞交藥審中心  

1/ 存在问题部分

將臨牀試驗中陽性對照藥組或安慰劑組的個例快速報告遞交藥審中心,導致藥審中心開展安全性評估監測工作效率降低。

2/ 分析思考

SUSAR 快速報告的目的是對於臨牀試驗期間的藥物安全性進行動態評估及風險控制。因此,應將試驗藥物的SUSAR 報告藥審中心,以便於藥審中心開展IND申報審批藥物的臨牀試驗期間的風險監管。而陽性對照藥爲已上市藥品,我國對於已上市藥品不良反應的監測職責隸屬於藥品評價中心( 國家藥品不良反應監測中心) ,因此,作爲陽性對照藥的已上市藥品的嚴重不良反應,可向藥品評價中心( 國家藥品不良反應監測中心) 報告; 也可根據E2A 相關規定,告知已上市藥品的生產商。安慰劑組的個例事件,不需進行快速報告。總之,陽性對照藥或安慰劑組的個例不需向藥審中心進行快速報告。

3/ 建议

對於在多個國家使用不同的藥物名稱申請IND,NDA 和/或在不同的試驗中使用不同的藥物名稱的,可將所有使用的全部藥物名稱匯總羅列於上述欄位下,以方便不同國家的監管機構找到在本國申報審批IND 的藥物名稱,也方便監管機構開展後續相關工作。

2-5未進行個例破盲而按照SUSAR 進行報告

1/ 存在問題部分

按照SUSAR 進行報告,但未實施個例破盲,尚不明確組別。

2/ 分析思考

在药物临床试验期间,申请人和/或研究者判斷與試驗藥物肯定相關或可疑的非預期嚴重不良反應,申請人應按照SUSAR 进行快速报告。因此,SUSAR 報告的前提條件之一是病例使用了試驗藥物。根據E2A,如果事件是嚴重、新發的且可能與藥物有關的話,在保持盲態的狀況下通知有關機構是不恰當的並可能誤導」;因此,對於嚴重不良事件/不良反應,應儘可能進行全面、深入分析,在必要時進行個例破盲,以進一步評估風險,但整體試驗仍保持盲態,對研究結果進行分析和闡述的人員仍保持盲態。

3/建議

根據2020 年4 月26 日新修訂發布的《藥物臨牀試驗質量管理規範》( GCP) 第四十四條,「在盲法試驗中,試驗用藥品的編碼系統應當包括緊急揭盲程序,以便在緊急醫學狀態時能夠迅速識別何種試驗用藥品,而不破壞臨牀試驗的盲態」。事先合理設計緊急揭盲程序,實施過程中嚴格規範操作,可在不破壞試驗整體盲態的情況下,僅對個別病例進行揭盲,以便臨牀試驗過程中科學評估安全性風險,保護受試者安全,同時可保證臨牀研究的實施或最終臨牀研究數據的分析並無顯著的影響。

2-6當致死或其他嚴重結局是臨牀試驗主要療效終點時,將較多的死亡或其他嚴重結局病例作爲SUSAR 進行報告

1/ 存在問題部分

治療惡性腫瘤等的藥物臨牀試驗中,將較多死亡、全身器官衰竭病例作爲SUSAR進行報告,未進一步區分疾病進展還是藥物不良反應。此種做法,一方面導致臨牀試驗破盲個例較多,臨牀研究的客觀性、完整性可能受到不利影響; 另一方面,不加深入分析的大量SUSAR 報告,稀釋了監管機構的審評資源,不利於提高監管工作的質量和效率。

2/ 分析思考

根據E2A,在此類或類似情況下,申辦者可向監管機構提出並進行溝通交流達成一致後,將其作爲疾病相關進展而不納入常規快速報告。

2-7重要元素欄位信息空缺

1/存在問題部分

有的ICSs 中僅滿足了個例報告最低要求,而缺失其他相關重要元素欄位信息,如適應證( 2 格式中爲B.4.k.11b; R3格式中爲D.10.8.r.6b /G.k.7.r.2b)、方案編號( 2 格式中爲A.2.3.2;  R3  格式中爲C.5.3)、受試者性別( 2格式中爲B.1.5;  R3格式中爲D.5) 、受試者年齡( 2 格式中爲B.1.2.2a;3 格式中爲D.2.2)等。

2/ 分析思考

根據E2A,快速報告的最低要求是可確認的患者、可疑的藥物名稱、明確的報告來源、不良事件或結局,但是,僅有上述信息尚無法全面、科學地分析不良事件與藥物的因果關係以及評估試驗藥物的安全性。因此,應儘可能快地進行協調並獲知更加全面、完整的信息,尤其是對於臨牀試驗的受試者,以便合理、準確地分析和判斷藥物與不良事件的相關性,評估安全風險,保護受試者安全。


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